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来源：《农药》2025年第3期

作者：沈阳中化农药化工研发有限公司 新农药创制与开发国家重点实验室，农药国家工程研究中心  钟福贵  杨吉春  李志念  杨慧鑫  关爱莹

卵菌病原菌是引起许多农作物病害的重要病菌之一，因其在有性阶段产生卵孢子而得名，卵菌病原菌具有菌种种类多（目前发现的卵菌类病原菌已超过700种）、生存方式多样、对寄主破坏性强、传播范围广等特点。它们主要通过干扰和破坏寄主细胞的免疫反应系统，来引发农作物的毁灭性病害，每当病害暴发时都会给全球造成数十亿美元的经济损失，严重时甚至会给人类带来巨大的灾难，而在卵菌引起的病害中尤以霜霉病和疫病最难防治。因此，针对霜霉病和疫病的防治就显得非常重要。

四唑吡氨酯是由大日本墨水公司发现、日本曹达公司开发的新型四唑肟类杀菌剂，英文通用名picarbutrazox，分子式C20H23N7O3，相对分子质量409.442，化学结构式如图1所示。四唑吡氨酯可通过抑制病菌细胞膜的形成、抑制菌丝生长和孢子萌发，减少孢子囊形成和游动孢子的数量，来防治卵菌纲病害霜霉病和疫病，例如假霜霉属、盘霜霉属、疫霉属、腐霉属等病害。国际杀菌剂抗性行动委员会（FRAC）将四唑吡氨酯归类为作用机制不明的U17类别，研究表明，四唑吡氨酯具有全新作用机制，且与QoIs和苯酰胺类杀菌剂没有交互抗性。

图1  四唑吡氨酯的化学结构式

经检索，四唑吡氨酯的专利合成方法主要由日本曹达株式会社、拜耳公司发布，其合成方法可归纳为2部分：① 关键中间体(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲酮肟（M）的合成，② 四唑吡氨酯的合成。

关键中间体(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲酮肟（M）的合成路线主要有3条，分别以苯乙酮（1）、苯甲酰氯（2）、2-氧代-2-苯基乙酸甲酯（3）为起始原料，见图2。首先3个原料经不同的反应路线合成共同中间体N-甲基-1-氯-2-氧代-2-苯基乙酰亚胺（4），再与叠氮化钠发生合环反应，得到1-甲基-5-苯甲酰基四唑（5），而后中间体5与盐酸羟胺反应合成中间体M。

图2  中间体M的合成

四唑吡氨酯的合成方法可归纳为3种，见图3。① (1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲酮肟（M）和2-溴甲基-6-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶（7）直接在碱性条件下发生取代反应合成四唑吡氨酯；② 中间体M与R基取代的2-溴甲基-6-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶，在碱性条件下发生取代反应得到R取代的四唑吡氨酯，最后在碱性条件下水解掉R基团得到四唑吡氨酯；③ 中间体M与吡啶的几种衍生物首先合成中间体9，最后与二碳酸二叔丁酯反应合成目标产物四唑吡氨酯。

图3  四唑吡氨酯的合成方法

本文经上述文献总结和实验探索，以苯乙酮（1）为起始原料首先合成1-甲基-5-苯甲酰基四唑（5），中间体5与盐酸羟胺合成(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲酮肟（M），中间体M再与2-溴甲基-6-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶（7）进行反应合成四唑吡氨酯，合成路线见图4。

图4  四唑吡氨酯的合成

1.1  仪器与试剂

Mercury 600（Varian）型核磁共振仪（TMS为内标）；RY-1型熔点仪，天津分析仪器厂；Agilent 1100系列高效液相色谱；R-210型旋转蒸发仪，瑞士Biotage；Heidolph MR Hei-Tec磁力搅拌器，海道尔夫仪器设备（上海）有限公司；Isoelera Prime快速制备液相色谱，瑞士Biotage。N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、无水硫酸钠、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醇、吡啶、碳酸钾、36%浓盐酸，国药集团化学试剂有限公司；快速柱层析用硅胶（150～750μm），青岛海洋化工厂。

1.2  化合物的合成

1.2.1  1-甲基-5-苯甲酰基四唑（5）的合成

向氯化亚砜（7.25 mL，100.0 mmol）中加入苯乙酮（1.17 mL，10.0 mmol）和吡啶（0.08 mL，1.0 mmol），所得混合物在室温下搅拌10 h。将混合溶液中的氯化亚砜蒸干，残留物溶解在10.0 mL甲苯中，将所得溶液在冰水浴下滴加到甲胺水溶液中（40%，9.0 mL，104.0 mmol），在室温下搅拌2 h，所得混合物用100 mL（1 mol/L）盐酸水溶液稀释，并用60 mL乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机相，所得油状物溶于10 mL甲苯中，冰浴条件下加入氯化亚砜（1.09 mL，1.51 mmol），在室温下搅拌3 h，蒸干氯化亚砜。所得残余物溶于10 mL甲苯，在0℃下滴加到叠氮化钠（1.9 g，30.0 mmol）的5 mL水溶液中，在0℃下搅拌4 h，恢复至室温继续搅拌2 h。反应液中加100 mL水稀释后，用60 mL乙酸乙酯萃取，蒸干有机相，并用柱层析纯化，得淡黄色固体1.32 g，收率70%，熔点76℃。1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ：8.48～8.43（m，2H），7.65～7.68（m，1H），7.60～7.54（m，2H），4.40（s，3H）。

1.2.2  (1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲酮肟（M）的合成

在25℃下将中间体5（1.2 g，6.38 mmol）溶于10 g乙醇中，在搅拌情况下加入盐酸羟胺（1.33 g，19.13 mmol），加毕，反应液置于85℃下保温加热5 h。然后将反应液冷却至室温，向其中加入100 mL水，并搅拌30 min，然后将混合物用布氏漏斗过滤，滤饼用水淋洗，干燥后得白色固体1.25 g，收率96%，熔点58℃。1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ：7.91～7.86（m，1H），7.58～7.61（m，1H），7.46～7.50（m，2H），4.38（s，3H）。

1.2.3  6-溴甲基吡啶-2-氨基甲酸叔丁酯（7）的合成

在25℃下，将6-甲基吡啶-2-氨基甲酸叔丁酯（5 g，24.01 mmol）溶于30 mL二氯乙烷中，在搅拌状态下加入N-溴代丁二酰亚胺（NBS，4.36 g，24.49 mmol），偶氮二异丁腈（AIBN，0.39 g，2.40 mmol），加毕，混合溶液置于80℃温度下保温搅拌5 h，反应液中加入二氯甲烷和水萃取，有机相蒸干后柱层析纯化，得棕黄色固体5.2 g，收率75%，熔点131℃。1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ：7.71～7.73（d，1H），7.64～7.65（d，1H），7.31～7.35（m，1H），2.55（s，2H），1.51（s，9H）。

1.2.4  四唑吡氨酯的合成

将中间体M（0.80 g，3.94 mmol）溶解于5 mL DMF中，加入中间体7（1.24 g，4.33 mmol）和碳酸钾（0.82 g，5.91 mmol），反应混合物80℃搅拌9 h，然后用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、脱溶，残余物柱层析纯化得白色固体0.92 g，纯度96%，收率57.1%。1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ：7.88～7.89（m，1H），7.66～7.69（m，1H），7.50～7.52（m，2H），7.43～7.46（m，1H），7.36～7.39（m，1H），6.93～6.95（m，1H），5.26（s，2H），3.98（s，3H），1.52（s，9H）。HRMS[M+Na]+ m/z计算值432.175，实测值432.174。

2.1  试验方法

采用活体盆栽测定方法，称取待测样品四唑吡氨酯及对照药剂氰霜唑各0.0088 g，分别溶解在2 mL丙酮中，用含有0.1%吐温80的水稀释，配制成400 mg/L待测液20 mL。并用0.1%吐温80的水继续稀释到更低质量浓度的药液。在作物喷雾机上设置喷液参数：喷液量1,000 L/hm2，喷液压力为1.5 kg/cm2，将药液喷施于病害寄主植物上（寄主植物为在温室内培养的标准盆栽苗），自然风干并在24 h后进行病害接种。依据病害特点，将需要控温保湿培养的病害植物接种后放在人工气候室中培养，待病害完成侵染后移入温室培养，将不需要保湿培养的病害植物直接在温室内接种并培养。待对照充分发病后（通常为7 d时间）进行化合物防病效果调查。

活性评价标准：用0～100%来表示，以“0”代表无防效，“100%”代表完全杀死。

2.2  试验结果

对黄瓜霜霉病、番茄晚疫病进行室内活性筛选（见表1），四唑吡氨酯在1.56 mg/L剂量下对黄瓜霜霉病和番茄晚疫病的防治效果均可达到98%。

表1  室内杀菌活性数据

本文对四唑吡氨酯的合成方法进行了检索和总结，并选择一条适合实验室操作的方法，以苯乙酮为起始原料，经过4步反应制得四唑吡氨酯，通过核磁和质谱验证了其结构。对目标化合物进行了初步的生物活性测定，结果表明，该化合物对卵菌纲病害具有优异的防治效果，在有效成分为1.56 mg/L剂量下对黄瓜霜霉病和番茄晚疫病的防效均可达到98%。该化合物结构和作用机制新颖，有较大的研究价值。